Особенности применения антибиотиков в ветеринарной практике

Данилевская Н. В., д.в.н., заведующая кафедрой фармакологии и токсикологии им. И. Е. Мозгова ФГОУ ВПО МГАВМиБ им. К. И. Скрябина

Одной из основных проблем в лечении инфекционных заболеваний у домашних животных является распространение штаммов микроорганизмов, устойчивых к антибактериальным препаратам [1, 2, 6]. Вопрос наиболее актуален для стационаров и мегаполисов, где антибиотики используются широко. В медицине это отделения интенсивной терапии, хирургические, ожоговые отделения и т. п. Ветеринарные клиники, где противомикробные препараты назначаются в большом ассортименте по различным показаниям домашним животным, на наш взгляд, можно сравнивать с медицинскими стационарами, где часто регистрируется так называемая госпитальная инфекция. Хочется обратить внимание и на тот факт, что ветеринарные врачи имеют постоянный контакт с ослабленными, а часто и иммунодефицитными животными. В связи с этим необходимо ответственно относиться к рациональной организации антибиотикотерапии.

Под антибиотикорезистентностью понимают способность к росту и делению микроорганизмов при воздействии на них антибактериальных препаратов. По степени чувствительности к антибактериальным средствам микроорганизмы делят на группы [1,2]. При высокой чувствительности прекращение роста, размножения или гибель возбудителя в организме животного и человека происходит при терапевтической концентрации препарата. При умеренной чувствительности для получения такого результата необходимы максимальные дозы антибиотика. При низкой чувствительности эффекта можно добиться только in vitro в концентрациях, токсичных для пациента. Под устойчивостью подразумевается способность к размножению возбудителя в присутствии терапевтических концентраций препарата. Используя препараты, к которым отмечена низкая чувствительность или резистентность, мы не только не уничтожаем возбудителя, но можем способствовать генерализации процесса: другие микроорганизмы, в том числе представители нормальной флоры, могут сохранить чувствительность к антибиотику и погибнуть. Это дает возможность устойчивым видам и штаммам, в первую очередь представителям сапрофитной патогенной микрофлоры, занять освободившиеся экологические ниши в организме. При отсутствии основного эффекта сохраняются все возможные побочные действия (аллергенность, иммунодепрессивный эффект, гепатотоксичность и другие).

Различают природную и приобретенную устойчивость к антибиотикам [1,2, 5]. При природной (первичной) устойчивости микроорганизм не имеет структур, на которые действует препарат, либо вырабатывает ферменты, инактивирующие его. Приобретенная (вторичная) устойчивость возникает в результате контакта микроорганизма с антимикробным средством. Появляются мутантные резистентные формы, происходит их направленная селекция, возможна внехромосомная передача подобных свойств плазмидами и эписомами. Такой тип устойчивости наиболее характерен для грамотрицательных микроорганизмов (шигелл, сальмонелл и др.). Известны многочисленные механизмы развития антибиотикорезистентности. У бактерий модифицируются мишени к препаратам, изменяется проницаемость их внешних структур, формируются шунты, которые обеспечивают быстрый выброс антибиотика из микробной клетки. Часто индуцируются ферменты, инактивирующие антибиотик (пеницилинназы, цефалоспориназы, β-лактамазы, левомицетинацетилтрансферазы и т. д.). Опасность заключается в широком и быстром распространении приобретенной устойчивости между микроорганизмами. Препараты становятся не эффективными даже у пациентов, которым их никогда не применяли.

Приобретенная устойчивость часто является результатом бессистемной противомикробной терапии. Она усиливает вирулентность возбудителей. Появляются формы с множественной резистентностью. Они распространяются особенно широко на поголовье с низким иммунитетом. Критерий множественной резистентности — устойчивость, по крайней мере, к трем классам противомикробных средств. Из-за циркуляции устойчивых возбудителей между животными, птицами, человеком рекомендуют ограничить применение в ветеринарии препаратов, используемых в медицине. Но это требование, как и многие другие, не всегда соблюдают. Глобальные тенденции заключаются в появлении и широком распространении метициллинорезистентных стафилококков, клебсиелл, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия. В литературе сообщается об увеличении числа антибиотикорезистентных пневмококков, которые устойчивы к пенициллинам, цефалоспоринам, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу. Появились грамположительные микроорганизмы, резистентные к ванкомицину, грибковые инфекции — к кетоконазолу. Проведенные нами исследования на домашних животных показали, что произошел серьезный дрейф штаммов микроорганизмов в сторону развития у них множественной резистентности к антибиотикам. Не активны многие препараты последних поколений, которые никогда не назначали не только животным, использованным в эксперименте, но и в целом в ветеринарной медицине. Лечение инфекций в связи с этим может стать проблемой [4,7].

Приступая к лечению, врач должен помнить, что развитие резистентности к антибиотикам — результат мутаций в популяции бактерий и появления устойчивости у отдельных их представителей. Возникает динамический процесс: «Селекция под давлением» [3]. Бактерия– мутант, устойчивая к антибиотику, на фоне его применения получает селективные преимущества в силу элиминации других чувствительных к препарату вариантов. Обмен генетической информацией, в том числе с помощью плазмид, приводит к быстрому распространению при соответствующих условиях внешней среды антибиотикорезистнетности среди других микроорганизмам, в том числе характерных для различных видов животных и человека, что создает глобальную угрозу. Особенно опасны в этом плане те климатические периоды, когда сочетаются недостаточная солнечная инсоляция (мало солнечных дней), отсутствие отрицательных температур (морозы), повышенная влажность. Возбудители долгое время могут персистировать в этих случаях в окружающей среде. Именно поэтому мы отмечаем вспышки заболеваемости весной и осенью. В связи с изменившимся климатом подобные условия в последние годы часто возникаю и в зимний период. Большой вред наносит низкая санитарная культура населения, так как у владельцев мелких домашних животных отсутствует навык уборки испражнений за питомцем при прогулках, что резко увеличивает бактериальную обсемененность внешней среды.

Известно, что легче развивается антибиотикорезистентность к менее активным антибиотикам. Очень важна схема назначения препаратов. Чем больше исходная популяция патогенных микроорганизмов, тем в большей степени проявляется эффект «кворума»: резко увеличивается продукция биологически активных веществ, сигнальных молекул, токсинов, что способствует дальнейшей генерализации инфекции. Быстрый рост популяции приводит к увеличению числа мутаций, в том числе в направлении устойчивости к применяемому препарату [3]. Следовательно, препарат должен обеспечить максимально быстрое формирование таких концентраций в сыворотке крови и тканях, которые достаточны для подавления патогенной микрофлоры, что снижает возможность появления мутантных форм. При сочетанном применении нескольких антибиотиков с разным механизмом действия получают более надежные результаты. Более адекватным является парентеральное введение.

Опасно не только занижать дозы и запаздывать с началом антибиотикотерапии, но и нарушать рекомендуемый режим дозирования, пропуская очередное применение препарата, либо оканчивая курс преждевременно. При прерывании поступления антимикробного препарата его концентрация быстро падает до минимальной ингибирующей и ниже. Возникает «окно селекции» резистентных форм, что является грубейшей ошибкой в лечении и опасно не только для пациента, но для окружающей среды. У иммунодепрессивных особей за счет факторов естественной резистентности не происходит достаточной элиминации возбудителя, легче развиваются устойчивые к фармакологическому лечению формы микроорганизмов и возникает наибольшее количество осложнений. Поэтому продолжительность антибиотикотерапии увеличивают пациентам с иммунодефицитами и анранулоцитозом. Во многих источниках указывается, что «способ повышения эффективности антибиотикотерапии — это повышение дозировок препарата и изменение его режима дозирования. …Исследования, проведенные в НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского показали, что при использовании аминогликозидов и вторхинолонов в повышенных дозах достигается эффективность у 80 % больных, у которых по данным стандартного анализа отмечена формальная «неэффективность» in vitro» [8].

Таким образом, важно использовать эффективный высоко активный препарат, причем назначать его в достаточных дозах в соответствии с рекомендуемой инструкцией по применению. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителей — важнейшее условие эффективного лечения. По его результатам должны быть выделены препараты первой линии, резерва и глубокого резерва. При всей необходимости знания глобальной картины, планировать схемы лечения надо с учетом достоверных данных, полученных в конкретном случае. В комплекс мероприятий должны быть включены ужесточение ветеринарно-санитарных правил с периодической и вынужденной дезинфекцией помещений в ветеринарных клиниках. Применение химиотерапевтических препаратов должно быть обосновано соответствующими лабораторными исследованиями. Должно быть выделено ответственное компетентное лицо для анализа результативности применения антибиотиков в конкретной клинике, определять тактику выбора препаратов первой линии, резерва и глубокого резерва с учетом конкретных условий. Лечение должно быть комплексным. Эффективна схема, которая предполагает, наряду с другими мероприятиями, селективную деконтаминацию. Используют комплекс активных антимикробных препаратов в сочетании с пробиотиком. Это позволяет вытеснить патогенную микрофлору, восстановить колонизационную резистентность. Лечение должно сопровождаться стимуляцией факторов специфического и неспецифического иммунитета. В определенных случаях должны быть переориентированы и медикаментозные подходы: наряду с преимущественной антибиотикотерапии необходимо развивать экологически безопасную фаготерапию.

В силу низкой токсичности, высокой безопасности и эффективности, отсутствия отрицательного влияния на иммунитет антибиотики пенициллинового ряда продолжают оставаться препаратами выбора в ветеринарной практике. Один из новых эффективных препаратов — Бетамокса LA (производитель «Norbrook Laboratories Limited»/«Норбрук Лабораториес Лимитед», Великобритания). Это лекарственный антибактериальный препарат в форме суспензии для инъекций, предназначенный для лечения домашних животных при болезнях бактериальной этиологии. В качестве действующего вещества содержит амоксициллина тригидрат (150 мг/мл), который является полусинтетическим антибиотиком пенициллинового ряда и обладает широким спектром антимикробного действия. Высокая активность доказана в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в т. ч. Clostridium spp., Corynebacterium spp., Erysipelothrix rhusiopathiae, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp., Haemophilus spp., Pasteurella spp., Salmonella spp., Streptococcus spp. Важно, что обеспечивается бактерицидное действие. Нарушения синтеза мукопептида клеточной стенки чувствительных микроорганизмов происходит вследствие ингибирования ферментов транспептидазы и карбоксипептидазы. Это приводит к нарушению осмотического баланса и разрушению бактериальной клетки. Важным положительным свойством препарата является быстрое всасывание с места инъекции и хорошее распределение в большинстве органов и тканей животного. Максимальная концентрация антибиотика в крови отмечается быстро: уже через 2 часа. Она удерживается на терапевтическом уровне не менее 48 часов после применения Бетамокса LA. Препарат метаболизируется в печени, поэтому проявляет антимикробную активность в органах мочеполовой системы, выводится а из организма преимущественно в неизменном виде с мочой. Малотоксичен (по степени воздействия на организм теплокровных животных относится к 3 классу опасности по ГОСТ 12.1.007).

Бетамокс LA эффективен при инфекционных болезнях желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, мочеполовой системы, суставов, мягких тканей и кожи, некробактериозе, пупочных инфекциях, атрофическом рините, мастите, метрите и других первичных и вторичных инфекциях бактериальной этиологии, возбудители которых чувствительны к амоксициллину. Его применяют однократно внутримышечно или подкожно в дозе 0,5 мл на 5 кг массы животного, при необходимости вводят повторно через 48 часов. При повышенной индивидуальной чувствительности животного к беталактамным антибиотикам и развитии аллергических реакций использование препарата прекращают и проводят десенсибилизирующую терапию. При лечении животных не следует смешивать Бетамокс LA в одном шприце с другими лекарственными средствами.

При более серьезных вмешательствах или как антибиотик резерва может быть рекомендован Нороклав инъекционный (Noroclav injectionis), который в качестве действующих веществ наряду с амоксициллина тригидратом (140 мг/мл) содержит калия клавуланат (35 мг/мл). Препарат обладает еще более широким спектром бактерицидной активности против большинства грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, в т. ч. Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Klebsiellae, Bacillus anthracis, Actinomyces bovis, Campylobacter, Clostridium spp., Corynebacterium spp., Erysipelothrix rhusiopathiae, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Haemophilus spp., Pasteurella spp., Salmonella spp, Fusobacterium necrophorum, Haemophilus spp. К Нороклаву чувствительны включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу. Калия клавуланат, входящий в состав антибиотика, ингибируя β-лактамазу у бактерий, которые приобрели устойчивость к обычному амоксициллину, что восстанавливает чувствительность возбудителей к бактерицидному действию амоксициллина Высокая активность в отношении Г+ и Г– флоры, в том числе бактероидов, многих видов клостридий и других анаэробов дает возможность рекомендовать Нороклав без сопровождения другими препаратами при угрозе осложнений, вызываемых анаэробной флорой. Не отмечен иммуносупрессивный эффект. Препарат хорошо всасывается с места введения и проникает в органы и ткани животных, обеспечивая там максимальную концентрацию через 1,5 – 2 часа, которая удерживается на терапевтическом уровне до 48 часов после однократной инъекции. Применяют для лечения заболеваний органов дыхания, мочеполовой системы, мягких тканей (в т. ч. абсцессов, флегмон, пиодермы, паранальных желез, гингивитов), мастита и при других первичных и вторичных инфекциях бактериальной этиологии, возбудители которых чувствительны к амоксициллину. Применяют в дозе 1 мл на 20 кг массы животного (8,75 мг/кг на 1 кг массы животного по ДВ) 1 раз в сутки течение 3 – 5 дней. Собакам и кошкам вводят внутримышечно или подкожно, перед применением флакон с суспензией следует тщательно встряхнуть, а после введения место инъекции слегка помассировать. При применении инъекционного Нороклава побочных явлений и осложнений, как правило, не наблюдают. В очень редких случаях у отдельных животных на месте инъекции возможна небольшая отечность, которая рассасывается самопроизвольно в течение 1 – 2 суток. Не следует смешивать Нороклав в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Актуальным остается применение в ветеринарной практике и эффективных цефалоспориновых препаратов. Широким спектром действия обладает новый препарат Солвасол инъекционный («Norbrook Laboratories Limited»/«Норбрук», Великобритания). В качестве действующего вещества он содержит цефалексин натрия (180 мг/мл), а в качестве вспомогательного компонента триглицерид каприловой кислоты. Так как антибиотик представляет собой стерильную бесцветную или светло-желтого цвета суспензию, он легко набирается в шприц и вводится, не вызывая осложнений по месту инъекции. Быстрое всасывание из места инъекции и хорошее распределение в большинство органов и тканей животного обеспечивает высокую биодоступность препарата. Максимальная концентрация антибиотика в крови отмечается через 45 – 60 минут и удерживается на терапевтическом уровне в течение 18 – 20 часов после парентерального введения. Выводится антибиотик из организма животного преимущественно с мочой в основном в неизмененной форме. Применяют собакам и кошкам в дозе 10 мг/кг массы цефалексина (1 мл суспензии на 18 кг массы). В редких случаях на месте инъекции возможно развитие отека, который рассасывается самопроизвольно в течение 1 – 2 суток.

Применение высоко эффективных антибактериальных препаратов в соответствии с рекомендуемыми принципами рациональной антибиотикотерапии позволяет получать хороший результат при лечении бактериальных инфекций у домашних животных, уменьшая вероятность появления резистентных форм.

Литература:

1. Антибиотики в амбулаторной практике: некоторые проблемы//Клиническая фармакология и терапия.– 2000.– т. 9, № 2.– стр. 3 – 6.

2. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия.– М.: «Универсум».– 1993.

3. Беро Р., Кастилио Ж. Д., Генеольт Л. Проблема антибиотикорезистентности.//«Ветеринар» – № 2.– С. 28 – 34.

4. Данилевская Н. В. Пименов Н. В. Проблема антибиотикорезистентности на примере лечения сальмонеллеза у домашних голубей//«Российский ветеринарный журнал».– 2005.– № 4. – С. 21 – 25.

5. Инфекционные болезни в ХХI веке: некоторые проблемы//. Клиническая фармакология и терапия.– 2001, № 10.– С. 4 – 10.

6. Машковский М. Д. Лекарственные средства.– 15‑е изд., перераб., испр. и доп.-М.: ООО «Новая волна», 2005, 1200 с.

7. Пименов Н. В. Антибиотикорезистентность сальмонелл, выделенных от домашних голубей/Пименов Н. В., Данилевская Н. В.//«Ветеринария».–2006.– № 9. С. 20 – 24.

8. Соловьева О. В. Рациональные подходы к антибиотикотерапии у животных при хирургических вмешательствах.//«Российский ветеринарный журнал».– 2006.– № 1.– С. 35 – 40.

9. Страчунский Л. С. Состояние антибиотикорезистентности в России//. Клиническая фармакология и терапия.– 2000, № 2.– С. 6 – 9.

Обсудить на форуме